【NMS-1286937】作用 - 生物活性 - 靶點活性

發布時間:2018-12-04 19:40:12 編輯作者:活性達人

NMS-1286937圖片

圖片:NMS-1286937結構式

NMS-1286937,別名NMS-P937,CAS號是1034616-18-6。它是一種口服,特異性Polo樣激酶1(PLK1)抑制劑,IC50為2 nM。NMS-P937對PLK1的特異性比PLK2 / PLK3高5000倍。那么它的生物活性是什么?如何做實驗呢?下面讓小編給您詳細說明。

首先我們介紹NMS-1286937的生物活性:

1)體外活性
NMS-1286937是一種有效的,選擇性和口服的PLK1抑制劑,IC50為2nM。NMS-1286937還顯示出針對FLT3,MELK和CK2的抑制活性,IC50分別為510,744和826nM [1]。NMS-P937具有純ATP競爭機制,具有可逆解離且無時間依賴性。NMS-P937(10μM)具有選擇性,對PLK2和PLK3的抑制率分別為48%和40%。NMS-P937顯示針對一組137個細胞系的抗增殖活性,對于137個細胞系中的60個,IC 50值低于100nM,對于137個細胞系中的9個,IC 50值高于1μM[2]。NMS-P937顯示對AmL-NS8細胞的細胞毒活性,IC50為36 nM [3]。

2)體內活性
NMS-1286937(45mg / kg,i.v。)顯示良好的腫瘤生長抑制,在用人HCT116結腸腺癌細胞異種移植的CD1 nu / nu小鼠中具有可接受的和可逆的體重減輕。NMS-1286937(60mg / kg,口服)也抑制腫瘤在HCT116異種移植模型上的生長[1]。NMS-P937(45mg / kg,i.v或60mg / kg,p.o)在攜帶HCT116的小鼠中抑制腫瘤生長至相當程度(分別為TGI,83%和79%靜脈內和口服)。在播散性白血病模型中,NMS-P937(120mg / kg給予4個周期,連續2天,休息10天)和阿糖胞苷(75mg / kg,4個周期,連續5天,休息7天)的組合 AmL-PS耐受性良好,清楚顯示小鼠存活率增加[2]。與標準療法相比,NMS-P937(每天60mg / kg bid,每天2天,休息5天)顯示出良好的療效,在確定的疾病情況下中位生存時間(MST)顯著增加[3]。

我們已經了解了NMS-1286937的生物活性,接下來如何做活性實驗呢?一般來說,有如下的三種方法:

1)細胞實驗
將細胞接種到96孔或384孔板中,密度為10,000至30,000 / cm 2,粘附性為100,000 / mL,非粘附細胞為100,000 / mL,在適當培養基中添加10%胎牛血清。24小時后,用連續稀釋的NMS-P937一式兩份處理細胞,72小時后,通過CellTiter-Glo測定評估活細胞數。用S形擬合算法計算IC 50值。實驗至少獨立進行兩次。

2)動物實驗
對于癌異種移植研究,使用5-6周齡雌性Hsd,無胸腺nu / nu小鼠(平均體重,20-22g)。將HCT116,HT29,Colo205結腸直腸和A2780卵巢人癌細胞系皮下接種。攜帶可觸及腫瘤(100-200mm 3)的小鼠在隨機化后第二天開始按照劑量和時間表用載體或NMS-P937處理。用Vernier卡尺定期測量腫瘤尺寸,并計算腫瘤生長抑制(TGI)?;隗w重減輕來評估毒性。對于白血病研究,使用5-6周齡雌性嚴重聯合免疫缺陷小鼠(SCID;平均體重,20-22g)。皮下注射AmL細胞系HL-60(5×10 6個細胞),當腫瘤大小達到200至250mm 3時開始治療。評估腫瘤尺寸和TGI。對于播散模型,靜脈內注射5×106 AmL原代細胞(AmL-PS),并在2天后開始治療。每天監測小鼠的疾病臨床癥狀,并確定每組的中位存活時間。

3)激酶實驗
使用反式磷酸化測定法測定推定的激酶抑制劑的抑制活性和所選化合物的效力。在優化的緩沖液和輔因子條件下,在存在用33P-γ-ATP追蹤的ATP的情況下,特異性肽或蛋白質底物通過其特異性絲氨酸 - 蘇氨酸或酪氨酸激酶進行反式磷酸化。在磷酸化反應結束時,通過添加過量的離子交換降低樹脂捕獲超過98%的未標記的ATP和放射性ATP; 然后樹脂通過重力沉降到反應板的底部。隨后取出含有磷酸化底物的上清液并轉移到計數板中,然后通過b計數進行評估。所有測試激酶的抑制效力評估在25℃下使用60分鐘終點測定進行,其中ATP和底物的濃度分別保持等于2×αKm和飽和(> 5×αKm)。

今天介紹了NMS-1286937的作用,并且詳細地說明了它的生物活性和實驗方法。綜上所述,NMS-1286937是一種有效、高選擇性、可口服的 PLK1 抑制劑,IC50 值為 2 nM。它的靶點活性是PLK1,2nM;PLK2,>10μM;PLK3,>10μM。

您可能想了解NMS-1286937的物理化學性質https://www.chemsrc.com/cas/1034616-18-6_603632.html。如果您有其他資訊方面的需求,請和化源網聯系。

參考文獻:
[1]. Beria I, et al. NMS-P937, a 4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline derivative as potent and selective Polo-like kinase 1 inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2011 May 15;21(10):2969-74.
[2]. Valsasina B, et al. NMS-P937, an orally available, specific small-molecule polo-like kinase 1 inhibitor with antitumor activity in solid and hematologic malignancies. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):1006-16.
[3]. Casolaro A, et al. The Polo-Like Kinase 1 (PLK1) inhibitor NMS-P937 is effective in a new model of disseminated primary CD56+ acute monoblastic leukaemia. PLoS One. 2013;8(3):e58424.

相關化合物:NMS-1286937

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