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李文輝:為發現乙肝病毒受體打開了一扇門

讀文獻、開組會、討論課題進展、指導實驗、審稿、與同行交流……自2007年從哈佛醫學院回國,北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授李文輝十幾年來在實驗室幾乎都如此度過。2020年秋天,李文輝平靜往復的實驗室生活出現了一絲波瀾——一封來自大洋彼岸的電子郵件悄然而至:他獲得了巴魯克·布隆伯格獎,這是全球乙肝研究和治療領域的最高榮譽。

巴魯克·布隆伯格獎的往年得主包括開拓了肝臟及器官移植領域的托馬斯·斯塔茲爾博士,還有發現丙肝病毒的2020年諾貝爾醫學或生理學獎得主哈維·阿爾特博士等優秀科學家。盡管李文輝2012年發現乙肝病毒受體的研究成果一度轟動國際學術界,他在看到郵件的那一刻仍有些不相信。

但在旁人看來,李文輝獲此榮譽當之無愧。他帶領團隊歷時五年發現乙肝病毒受體的研究成果,對于病毒性肝炎的基礎與臨床研究具有里程碑意義。

毅然回國,從零開始挑戰乙肝病毒

我國是世界上感染乙肝病毒人數最多的國家,約有近1億感染者,每年約30萬人死于慢性乙肝相關疾病。由于現有藥物不能根治乙肝,病人必須終身服藥。小時候住在鄉衛生院后院的李文輝,從小就目睹病痛對患者的折磨,也深知醫療水平的局限。

1993年,李文輝在蘭州醫學院傳染病科實習期間,在一線接觸的傳染病人大多數都是乙肝患者,跟隨老師查房時病人的痛苦與無奈讓他印象深刻。“乙肝是病毒學中的重要難題,也是對中國來說亟待解決的重要問題。”李文輝說,“如果要研究乙型肝炎的相關問題,中國是合適的地方,也是最需要我的地方。”2007年,李文輝離開哈佛醫學院回國,加入北京生命科學研究所。

乙肝病毒要想感染人類,必須先與細胞膜上的一個蛋白質分子結合,然后才能進入宿主細胞,這個分子就是HBV(hepatitis B virus)受體,相當于乙肝病毒進入細胞的大門。只有找到這個受體,才能深入了解乙肝的感染機制,進而才可能研發出有效的治療藥物。自上世紀70年代美國科學家巴魯克·布隆伯格發現乙肝病毒以來,40多年過去,尋找乙肝病毒受體的科學家都無功而返。

2008年李文輝團隊幾乎從零開始研究乙肝,單是基礎工作就用了整整兩年。

不同于其他病毒,乙肝病毒只能感染人類、黑猩猩和樹鼩。根據分析,研究團隊認為,在現有條件下,這種外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩是唯一的突破口。于是,研究團隊購買來兩只樹鼩,從其體內取出肝臟細胞進行體外培養,建立研究乙肝病毒的體外感染模型,期望以此邁出發現乙肝病毒受體的第一步。

五年蟄伏,要做“真正重要的事情”

李文輝未曾料到,邁出這一步后,團隊在未知的黑暗中摸索了五年之久。

乙肝病毒直徑只有40納米,在電子顯微鏡下,負責乙肝感染的病毒蛋白鑲嵌在病毒包膜上,有一端前后四次跨過宿主細胞細胞膜,這一現象在病毒的感染模式中非常特殊,很難用已有的實驗體系進行研究。

團隊的科研人員從樹鼩的遺傳物質入手,建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜,試圖從源頭摸清宿主細胞中可能出現的浩如煙海的蛋白質范圍。之后再通過各種手段分析篩選,從萬頃汪洋中尋找“弱水一瓢”——那一種與乙肝病毒結合、導致宿主患病的受體蛋白。

李文輝團隊從兩個思路分頭入手,一路拋出“誘餌”,等目標“愿者上鉤”;一路以最慢但也最穩妥的方式,進行一場排除法的“普查”。而幾個月過去,兩條路徑之下的研究工作,都沒有任何進展。

“是不是這個受體根本就不存在?”學生們陷入深深的困擾。沒有任何進展和成果,發不出文章,李文輝并沒有為此焦慮,“做科研不能以發文章為導向,我可以做相對容易、好發論文的課題,但我想做乙肝病毒受體,因為它是這個研究領域最難、也是最亟須解決的關鍵問題。”

團隊重整旗鼓,繼續對“誘餌”本身和作用機制進行調整和改進。直到2012年1月的一個午夜,研究人員終于發現了可能是目標蛋白質的物質分子,鈉離子牛磺膽酸共轉運多肽(又稱“肝臟膽酸轉運蛋白”,英文簡寫NTCP),很可能就是他們尋找了多年的乙肝病毒受體!

年關已近,李文輝和團隊中的幾名同學放棄回家過年,加班加點對實驗結果進行進一步驗證。1月27日農歷大年初六凌晨,終于,驗證實驗邁出了成功的一步。三月中旬,通過改進實驗方案,團隊終于成功確定了NTCP是乙肝病毒受體的關鍵證據。又歷時幾周,人類肝細胞上受體的功能喪失實驗完成。此后,團隊又夜以繼日做了大量的實驗,補充了許多新的數據,讓結果更加可靠。

2012年11月13日,文章在科學期刊《eLife》在線發表——這是李文輝實驗室成立五年多來發表的第一篇乙肝論文。李文輝實驗室穩扎穩打,以可靠的成果質量獲得了國際同行的認可。

獲獎之后,“只是打開了一扇門”

李文輝身體力行了自己常說的“做最難、最重要、最有意思的科學”,也親歷了等待與摸索,驗證了“時間會告訴你一切”的顛撲不破。也正是這樣,幾年后突然而至的榮譽,紛至沓來的采寫、拍攝與訪問請求,在李文輝的生活里也僅如一陣拂過巨木的微風。

做實驗的過程漫長甚至枯燥,李文輝耐心培養呵護著學生們的熱忱,“做實驗是最有意思的,相當于在和自然界對話。親手做出來和聽別人講是完全不同的感覺,成為世界上第一個發現自然秘密的人,非常有成就感。”李文輝告訴學生們。

學生們來自清華大學、北京大學、協和醫學院等不同院校,有多樣的學科背景和扎實的知識基礎。大家在北京生命科學研究所的實驗室里進行跨學科交流,有很多共同語言和話題,許多學生常常晚上還“泡”在實驗室里。

“發現受體只是打開了一扇大門,并不意味著研究工作可以就此結束。它將不可能的變成了有希望的。”李文輝說。乙肝病毒受體被發現之后,科學家面前還有進一步的基礎研究與藥物研發工作有待推進。

“保持好奇心,保持對自然界的敬畏,堅持追求。”李文輝寄語年輕的科研工作者們,也勉勵自己的團隊,“繼續前進,去挑戰新的未知前沿,我們責無旁貸。我們的目標是全力以赴繼續往下做,直到最終解決實際問題。”

    文字

    徐亦鳴 


    片設計

    趙存存


    編審

    劉蔚如   周襄楠   張歌明


    欄目統籌

    周襄楠   賀茂藤


    編輯

    李若夢

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